Υγεία

Μελάνωμα: νέα καινοτόμα φάρμακα, μεγαλύτερη ελπίδα ίασης

Γράφει ο Δημήτριος Ι. Μπαφαλούκος, Ογκολόγος – Παθολόγος, Ομότιμος Καθηγητής Πανεπιστημίου Δ.Α., Διευθυντής Α΄ Ογκολογικής Κλινικής Θεραπευτηρίου Metropolitan.

Το μελάνωμα είναι ένα κακόηθες νεόπλασμα που προέρχεται από τα μελανινοκύτταρα του δέρματος. Εντοπίζεται συνήθως στο δέρμα αλλά μπορεί να εντοπισθεί στους βλεννογόνους ή στον οθφαλμό.

Αποτελεί την επιθετικότερη μορφή καρκίνου του δέρματος. Οι άλλοι δύο τύποι  είναι το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα.

Το μελάνωμα αποτελεί το 3% του συνόλου των καρκίνων. Δυστυχώς, η επίπτωσή του συνεχώς αυξάνεται με ρυθμό μεγαλύτερο από αυτόν των άλλων κακόηθων νεοπλασμάτων. Αποτελεί δε το συχνότερο κακόηθες νόσημα στις γυναίκες ηλικίας 25-29 ετών. Η ετήσια αύξηση της επίπτωσης έχει υπολογιστεί σε 3-7% ετησίως και αφορά σε όλες τις κατηγορίες μελανωμάτων. Είναι σπάνια νόσος στους Ασιάτες και εξαιρετικά  σπάνιο σε άτομα της  Αφρικής. Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 55 χρόνια.

Στην Ελλάδα η εκτιμώμενη επίπτωση της νόσου είναι 3,2 νέες περιπτώσεις ανά 100.000. Στις ΗΠΑ διαγιγνώσκονται περίπου 80.000 νέες περιπτώσεις  κατ' έτος, ενώ σημειώνονται 10.200 θάνατοι το έτος απ' αυτό το νόσημα.

Παράγοντες κινδύνου (Προδιαθεσικοί παράγοντες): οι παράγοντες αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη του μελανώματος είναι : το ανοιχτόχρωμο δέρμα, η παρουσία πολλών (>100) ή άτυπων δυσπλαστικών σπίλων (>5), τόσο στις ακάλυπτες όσο και στις προστατευόμενες περιοχές του δέρματος, το οικογενειακό ιστορικό μελανώματος ( η παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια CDKN2A & CDK4 ενοχοποιούνται για το 40% των περιπτώσεων οικογενούς μελανώματος), η ανοσοκαταστολή, η υπερέκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία και κυρίως τα ηλιακά εγκαύματα στην παιδική ηλικία και η χρήση τεχνητών μέσων μαυρίσματος.

Κλινική εικόνα: η κλινική εικόνα ποικίλλει. Συχνότερα υπάρχει αλλαγή σε προϋπάρχοντα σπίλο ή σε νεοεμφανιζόμενο σπίλο (ελιά) που ακολουθεί τον κανόνα ABCDE. Δηλαδή ο σπίλος γίνεται ασύμμετρος (Α), αλλάζει όρια (Β=border), μεταβάλλεται το χρώμα του (C=color), η διάμετρός του (D=diameter) και δείχνει ότι εξελίσσεται (E=evolution). Εάν υπάρχουν κάποια από τα παραπάνω σημεία πρέπει να αποταθούμε στον δερματολόγο που έχει κατ' αρχήν την ευθύνη της διάγνωσης. Η κλινική εξέταση θα συμπληρωθεί από τη δερματοσκόπηση και τη βιοψία της ύποπτης βλάβης, που πρέπει να εξαιρεθεί πλήρως και σωστά. Η έγκαιρη διάγνωση αυξάνει σημαντικά το ποσοστό ίασης της νόσου. Η παρακολούθηση βλαβών που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο πρέπει να γίνεται με τη «χαρτογράφηση» των σπίλων, σε εξειδικευμένα κέντρα.

Τύποι μελανώματος: υπάρχουν διάφοροι τύποι μελανώματος δέρματος, όπως το επιπολής επεκτεινόμενο μελάνωμα (57%), το οζώδες (20%), το μελάνωμα επί κακοήθους φακίδας (10%), το μελάνωμα των άκρων (5%), και το υπονύχιο μελάνωμα (<5%). Έχουν ξεχωριστή πρόγνωση και διαφορετικό μοριακό προφίλ (μεταλλάξεων). Το οφθαλμικό μελάνωμα, και αυτό των βλεννογόνων αποτελούν ξεχωριστές νοσολογικές οντότητες.

Θεραπευτικές εξελίξεις: οι εξελίξεις στη θεραπεία της νόσου είναι συνεχείς και εντυπωσιακές, κυρίως από το 2010 μέχρι σήμερα.

Το μελάνωμα αποτελεί ένα πρότυπο θεραπείας αφενός για τις στοχευμένες θεραπείες, καθώς το 50% των πασχόντων φέρει μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, αφετέρου για την ανοσοθεραπεία καθώς και για τους συνδυασμούς αυτών.

Η ανοσοθεραπεία και οι εξελίξεις της αποτελούν τη ναυαρχίδα στη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος. Πολλές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη είτε με τους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (checkpoint inhibotors), είτε με την ογκολυτική ανοσοθεραπεία, είτε και με εμβόλια, μονοκλωνικά αντισώματα και κυτοκίνες.
Το FDA επέκτεινε την έγκριση για το Pembrolizumab (Keytruda) και το Nivolumab (Opdivo) ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Ενέκρινε δε και το συνδυασμό Nivolumab+Ipilimumab, ανεξάρτητα εάν οι ασθενείς είχαν μεταλλάξεις στο BRAF. Με το συνδυασμό αυτό σημειώθηκαν ανταποκρίσεις 60% σε σύγκριση με 40% του Nivolumab ή/και του Pembrolizumab και 10-15% του Ipilimumab. Η 2ετής επιβίωση με τον παραπάνω συνδυασμό είναι 63,8%. Βέβαια η τοξικότητα είναι σημαντική και συζητήσιμη και αποτελεί εμπόδιο για την ευρεία χρήση των φαρμάκων αυτών σε συνδυασμό.
Ανακοινώθηκε πρόσφατα ότι στους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στο Ipilimumab, το Pembrolizumab επιτυγχάνει καλύτερο ελεύθερο νόσου διάστημα και καλύτερη επιβίωση σε σχέση με τη χημειοθεραπεία (14,7 μήνες vs 11 μήνες). Όταν δε χορηγηθεί σε μεγάλη δόση (10mg/kg) μειώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 33%.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η κλινική εφαρμογή της ογκολυτικής ανοσοθεραπείας με T-VEC (Telimogene Iaherparepvec) που είναι γενετικά τροποποιημένος ιός του έρπη που στοχεύει τα καρκινικά κύτταρα. Έχει πάρει έγκριση από το FDA το 2015 και τώρα δοκιμάζεται σε συνδυασμό με το Pembrolizumab.

Σε ομάδα υψηλού κινδύνου για υποτροπή μετά τη χειρουργική αντιμετώπιση της τοπικής νόσου (στάδιο ΙΙΙ), το Ipilimumab σε δόση 10mg/kg έδειξε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 28%, σε 950 ασθενείς, όταν συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο. Σε πρόσφατη ανακοίνωση φάνηκε ότι η χορήγηση του Nivolumab, σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙ, υπερτερεί σημαντικά του Ipilimumab στο ελεύθερο μέχρι την υποτροπή διάστημα. Αναμένονται τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση.

Όσον αφορά στις στοχευμένες θεραπείες, δηλαδή στην αναστολή των μεταλλάξεων των γονιδίων BRAF και MEK, διαπιστώθηκαν πολύ καλές ανταποκρίσεις, μερικές εκ των οποίων ήταν πλήρεις, καθώς και μακροχρόνια επιβίωση, γιατί αυξάνεται πλέον ο χρόνος παρακολούθησης αυτών των ασθενών. Με το συνδυασμό BRAF και MEK αναστολέων επιτυγχάνονται 4ετείς επιβιώσεις στο 35,9% των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα, με διάμεση επιβίωση 25,6 μήνες! Σημειωτέον ότι πριν το 2010 η επιβίωση ήταν 6-9 μήνες. Υπάρχει δε και η υποομάδα των ασθενών με καλούς προγνωστικούς παράγοντες (λίγες μεταστατικές εστίες, καλή φυσική κατάσταση, φυσιολογική LDH), όπου η διάμεση επιβίωση φθάνει τους 45,5 μήνες και η 5ετής το 51%.

Τώρα δοκιμάζονται συνδυασμοί στοχευμένων θεραπειών και ανοσοθεραπείας, που φαίνεται ότι θα βελτιώσουν περαιτέρω αυτά τα πολύ εντυπωσιακά αποτελέσματα.

Είναι αξιοσημείωτο ότι τόσο οι στοχευμένες θεραπείες όσο και η ανοσοθεραπεία με Ipilimumab, Nivolumab ή Pembrolizumab έχουν δείξει πολύ θετικά αποτελέσματα στο ελεύθερο μεταστάσεων διάστημα, στους ασθενείς που έχουν εξαιρέσει το πρωτοπαθές μελάνωμα ή/και τους λεμφαδένες, αλλά είναι σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή (στάδιο ΙΙΙ).

Γενικότερα, η πρόληψη και η έγκαιρη διάγνωση αποτελούν τους σημαντικότερους  παράγοντες για την ίαση της νόσου αλλά και τα νέα καινοτόμα φάρμακα και οι συνεχείς εξελίξεις στις νέες θεραπείες, αποτελούν τη μεγάλη ελπίδα για ίαση του μελανώματος σε όλα τα στάδια της νόσου.

  *Άρθρο του Δημήτριου Ι. Μπαφαλούκου, Ογκολόγου – Παθολόγου, Ομότιμου Καθηγητή Πανεπιστημίου Δ.Α., Διευθυντή Α΄ Ογκολογικής Κλινικής Θεραπευτηρίου Metropolitan.